Medulloblastoma

Medulloblastoma (rdzeniak zarodkowy) to pierwotny guz ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wieku dziecięcego, wywodzący się z pozostałości embrionalnych, rozprzestrzeniający się w mózgu i w rdzeniu kręgowym. Medulloblastoma (MB) stanowi około 40% wszystkich nowotworów złośliwych mózgu. Szacuje się, że w grupie dzieci poniżej 15 roku życia medulloblastoma występuje z częstością 0,5:100000 urodzeń. 70% rdzeniaków rozwija się u pacjentów poniżej 16 roku życia, a prawie 65% pacjentów stanowią chłopcy. Szczyt zachorowań przypada pomiędzy 3–4 oraz 5–9 rokiem życia.

Rdzeniak może (w mniejszości) występować w zespołach rodzinnych Coffina-Sirisa, Cowdena, Gardnera, Gorlina, Li-Fraumeni, Rubinsteina-Taybi, Turcota lub niektórych schorzeniach dziedzicznych. W ciągu ostatniego dziesięciolecia, wprowadzając do badań cytogenetycznych metody badań molekularnych, naukowcy próbują ustalić mechanizmy i dopasować metody terapii adekwatne do profili molekularnych, prezentacji klinicznej i rokowań.

OBJAWY

Rozrost komórek MB jest często gwałtowny, zazwyczaj następuje w ciągu kilku tygodni z cechami, które są zdominowane przez objawy podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego w wyniku wodogłowia obturacyjnego. Objawy medulloblastoma mogą być nietypowe i dyskretne, stąd istotna jest właściwa ich interpretacja.

Objawy, które można zaobserwować:

- nieskoordynowane i niezgrabne ruchy, brak precyzji,

- utrata równowagi, nieprawidłowy sposób chodu (na szerokiej podstawie),

- uporczywe bóle głowy zgłaszane przez dziecko (nagły początek, nasilenie bólu głowy w trakcie wysiłku fizycznego, stale nasilający się ból głowy),

- objawy zespołów nerwowo-skórnych (fakomatoz), wystąpienie plam café au lait lub odbarwień na skórze.

- zaburzenia widzenia, wytrzeszcz, objawy ogniskowe (zaburzenia trwające powyżej dwóch tygodni same w sobie są alarmujące i wymagają konsultacji),

- zmiany w zachowaniu dziecka,

- chlustające wymioty, zwłaszcza poranne,

- pogorszenie funkcji poznawczych,

- objawy ogniskowe neurologiczne: niedowłady i porażenia kończyn, zaburzenia ze strony nerwów czaszkowych, zaburzenia czucia.

DIAGNOSTYKA

Umiejscowienie guza w pobliżu komory IV u chorych prowadzić może do powstania wodogłowia manifestującego się charakterystycznymi objawami: bóle głowy, nudności, wymioty czy też obrzęk tarcz nerwów wzrokowych (ich obrzęk lub zatarcie obrysów obserwowane w badaniu dna oka wskazuje na zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego). Prawie wszyscy pacjenci mają wczesne objawy podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego.

Diagnostyka medulloblastoma polega na zebraniu precyzyjnego wywiadu, dotyczącego:

- występowania objawów bólowych, chorób genetycznych i zespołów wad w rodzinie,

- badaniu fizykalnym, okulistycznym i neurologicznym,

- badaniu obrazowym rezonansem magnetycznym z podaniem kontrastu (koniecznym dla potwierdzenia obecności guza).

Wstępne rozpoznanie uzyskuje się na podstawie wyników MR pokazującego najczęściej lity guz w obrębie tylnego dołu czaszki, który po podaniu kontrastu wzmacnia się intensywnie. Zmiana jest niejednorodna, hipointensywna w stosunku do istoty szarej w obrazach T1-zależnych i najczęściej hiperintensywna w obrazach T2-zależnych. Wzmocnienie kontrastowe MB w rezonansie magnetycznym jest zazwyczaj średnie bądź silne.

ROZPOZNANIE

Dokładne potwierdzenie rodzaju zmiany następuje po wykonaniu badania histopatologicznego tkanki guza, potwierdzeniu rozpoznania w drugim ośrodku oraz analizie płynu mózgowo-rdzeniowego, mającej potwierdzić lub zaprzeczyć rozsiewowi komórek nowotworowych w PMR.

Medulloblastoma to guz lity, występujący podnamiotowo, w móżdżku, często w jego linii środkowej, w robaku móżdżku, a także w półkulach. Medulloblastoma może naciekać sąsiednie struktury anatomiczne, w tym pień mózgu, jak i wnikać do kanału kręgowego, powodując niedrożność w przepływie płynu mózgowo-rdzeniowego, uciskać na konary móżdżku, rdzeń przedłużony czy śródmózgowie.

Klasyfikacja ryzyka oraz kryteria prognostyczne zleżą od:

- od wieku pacjenta, uważa się za złe poniżej 3 r.ż.,

- pozostałości masy resztkowej po resekcji, uważa się za złe powyżej 1,5cm3 pozostałej masy guza,

- obecności przerzutów do kregosłupa (rozsiania choroby).

W 2016 roku WHO wprowadziła do tradycyjnego podziału histologicznego podział molekularny. W 2021 WHO w nowej klasyfikacji guzów mózgu Medulloblastoma obejmuje 12 podtypów.

Podział medulloblastoma definiowany histologicznie:

- Medulloblastoma classic (klasyczny),

- Medulloblastoma desmoplastic/nodular DN, (desmoplastyczny),

- Medulloblastoma with extensive nodularity, MBEN, (guzkowaty),

- Medulloblastoma large cell/anaplastic LCA, (anaplastyczny)

- Medulloblastoma, not otherwise specified, NOS, (nieokreślony)

W edycji z 2016 roku w klasyfikacji WHO guzów OUN rozpoznano cztery grupy (WNT, SHH, Grupa 3 i Grupa 4).

W 5. edycji (2021) klasyfikacji WHO guzów OUN rozpoznano dodatkowe podgrupy na podstawie profilowania metylacji DNA i/lub profilowania transkrypcji.

- medulloblastoma, aktywowany przez WNT,

- medulloblastoma, aktywowany przez SHH podzielony na:

- TP53-dziki typ,

- TP53-mutant,

- podgrupy 1-4

- non-WNT/non-SHH, dalej podzielone na:

- grupę 3 i grupę 4,

- podgrupy 1-8.

Obecnie kryteria prognostyczne ewoluują w kierunku uwzględnienia podgrup molekularnych jako dodatku do wyżej wymienionych kliniczno-radiologicznych czynników ryzyka. Zastosowanie wyników badań molekularnych w medulloblastoma umożliwi:

- prawidłowe rozpoznanie poprzez identyfikację markerów różnicujących nowotwory o podobnych cechach histologicznych,

- przewidywanie przebiegu choroby nowotworowej i zwiększanie skuteczności terapii poprzez ocenę występowania molekularnych markerów predykcyjnych i prognostycznych a także zmian umożliwiających kwalifikację pacjentów do terapii celowanych,

- weryfikację odpowiedzi organizmu na zastosowane terapie.

Prawdziwy postęp nastąpi po włączeniu badań molekularnych do badań klinicznych dostosowanych do ryzyka lub ukierunkowanych celem poprawy przeżywalności i zmniejszenia długoterminowej zachorowalności związanej z leczeniem, poprzez dopasowanie grup molekularnych do odpowiednich terapii.

LECZENIE

Postępowanie wobec małych dzieci (poniżej 3 r. ż.) z rozpoznaniem medulloblastoma polega na maksymalnie bezpiecznej operacji i intensywnej chemioterapii oraz na maksymalnym opóźnieniu naświetlań dla zachowania funkcji neurokognitywnych u dzieci poniżej 3 r.ż. Chemioterapia może doprowadzić do remisji choroby, jednak większość małych pacjentów doświadczy progresji i będzie wymagć protokołu radioterapii.

Leczenie dzieci w wieku co najmniej 4 lat i starszych polega na maksymalnie bezpiecznej resekcji neurochirurgicznej, chemioterapia według protokołu IP CZD rozpoczęta maksymalnie do dwóch tygodni po operacji, napromienianiu czaszkowo-rdzeniowym i chemioterapii uzupełniającej, zgodnie z czynnikami ryzyka wynikającymi z badań histopatologicznych i molekularnych.

W grupie standardowego ryzyka w ramach chemioterapii podaje się winkrystynę i etopozyd i naprzemiennie cyklofosfamid i karboplatynę, a po naświetlaniach (dawka 23,5–25,2 Gy na oś i 54–55,8 Gy na obszar guza) podaje się chemioterapię stosując winkrystyny, cisplatyny i lomustyny.

Grupa dużego ryzyka podlega chemioterapii pooperacyjnej która składa się z winkrystyny, etopozydu i karboplatyny i naprzemiennie etopozydu, ifosfamidu i cisplatyny. Chemioterapia uzupełniająca po napromienianiu obejmuje 8 bloków, gdzie podawana jest winkrystyna, lomustyna, cisplatyna), zwiększona jest też dawka radioterapii (35–36 Gy na oś mózgowo-rdzeniową oraz 55,8 Gy na obszar guza i ogniska przerzutowe.

Operacja neurochirurgiczna polega na wykonaniu kraniotomii podpotylicznej pośrodkowej i usunięciu mas guza w maksymalnej bezpiecznej ilości. Wyniki leczenia chirurgicznego zależą od wielkości nowotworu w momencie jego rozpoznania i stopnia uszkodzenia struktur nerwowych oraz resekcji guza.

Długoterminowe przeżycie wynosi ponad 80% dla grupy średniego ryzyka i 60% dla grupy wysokiego ryzyka. Obecnie sposoby leczenia uwzględniają podgrupy molekularne w połączeniu ze standardowymi czynnikami kliniczno-radiologicznymi, co pozwala na lepszą identyfikację ryzyka u nowo zdiagnozowanych pacjentów i próby personalizowania terapii.

Niezależnie od długoterminowego przeżycia, powikłania poznawcze, neurologiczne i endokrynologiczne związane z leczeniem zaburzenia pozostają olbrzymim problemem i są bodźcem do badań nad dodatkowymi metodami terapeutycznymi.

POWIKŁANIA

W wyniku leczenia wystąpić mogą powikłania obejmujące każdy z etapów leczenia medulloblastoma. Powikłania leczenia mozna podzielic na bliższe, wynikajace bezpośrednio z aktualnie wprowadzonego leczenia jak i powikłania dalsze.

Operacja neurochirurgiczna niesie ze sobą olbrzymie ryzyko powstania uszkodzeń. Maksymalna resekcja przy jednoczesnym uniknięciu poważnego deficytu neurologicznego i poznawczego, to największe wyzwanie wyzwaniem u pacjentów z medulloblastoma. Ocena zespołu neurochirurgów, bazująca na wcześniejszym przygotowaniu się do operacji, na doświadczeniu, zastosowaniu nowoczesnych technik neurochirurgicznych (neuronawigator, mikroskop, monitorowanie neurofizjologiczne) pozwala na uzyskanie jak największej skuteczności.

Równocześnie do podaży chemioterapii i leczenia radioterapią powinny zostać odpowiednie terapie polegającej na pomocy neurologopedy, logopedy. U dzieci z tracheostomią i porażeniem nerwów powinna być prowadzona systemowo terapia polegająca na wykonywaniu ćwiczeń oddechowych, ćwiczeń fonacyjnych (np. ćwiczeń rozhamowujących mowę, ćwiczeń ukierunkowanych na umacnianiu gotowości do mówienia), rezonansowych i artykulacyjnych (masaż aparatu artykulacyjnego, korygowanie błędnych artykulacji). Powinna również zostać wdrożona terapia logopedyczna w postaci stymulacji biorących udział w procesie mowy mięśni oddechowych klatki piersiowej, mięśni kontrolujących ustawianie głowy oraz mięśni twarzy i jamy ustnej. U dzieci z zaburzeniami połykania terapia ćwiczeń orofacjalnych, ćwiczeń metodą PNF bądź ćwiczeń izometrycznych mięśni krtani.

Ingerencja neurochirurgiczna może wiązać się z powstawaniem zaburzeń widzenia u dziecka, dlatego istotnym jest, by terapia wzroku była podjęta jak najszybciej. W zakresie wsparcia powinny być wdrożone ćwiczenia wspomagające poprawę funkcjonowania narządu wzroku oraz stymulujące widzenie oka niedowidzącego.

Traumatyczne doświadczenie, jakie przynosi operacja neurochirurgiczna, powinno być redukowane opieką psychologiczną, która ma za zadanie wpływać na psychikę pacjentów, rozładowując niepotrzebne obciążenia psychoemocjonalne, obniżać lęk i głębokość stanów depresyjnych. Nieleczona depresja opóźnia powrót do zdrowia, pogarsza rokowanie i utrudnia prowadzoną rehabilitację. Do istotnych należy także ocena neuropsychologiczna (poznawcza), która powinna objąć okres zarówno przed operacją jak i na pozostałych etapach.

Po zakończeniu leczenia podstawowego dziecko musi zostać objęte wieloletnim programem obserwacji, tak aby monitorować odległe w czasie skutki leczenia onkologicznego.

Żródła:

The 2021 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: What Neuroradiologists Need to Know

https://www.ajnr.org/content/early/2022/06/16/ajnr.A7462

Medulloblastoma

https://radiopaedia.org/articles/medulloblastoma?lang=us#nav_clinical-presentation

Medulloblastoma

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431069/#article-24908.s12

Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy and deferred radiotherapy - PMC (nih.gov)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2718992/?fbclid=IwAR1CslsmDu08NUCSsmwLrzZqePTOa9AvlJRwx789no-2NTZC6HkYzhuI4yQ

MEDULLOBLASTOMA AND OTHER EMBRYONAL TUMORS

https://neuropathology-web.org/chapter7/chapter7eMedulloblastoma.html#medullo

Intertumoral Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610817302015

Pathology, diagnostics, and classification of medulloblastoma

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7317787/

Current studies and future directions for medulloblastoma (PNOC) disease working group

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1476558622000860?via%3Dihub

Rdzeniak zarodkowy u 7-letniej dziewczynki - Joanna Demkowicz-Lewicka.

Monitorowanie skutków dalszych leczenia oraz wytyczne The Children's Oncology Group dotyczące długoterminowej obserwacji osób, które w dzieciństwie, w wieku nastoletnim i wczesnej młodości leczone były z powodu choroby nowotworowej.

https://zjazdpacjentow.pl

Renia walczy z rakiem

medulloblastoma (rdzeniak zarodkowy)